靶向調控腫瘤細胞周期和細胞凋亡的小分子抑制劑在腫瘤治療中的作用機制及其應用是癌癥研究的熱點和難點。本書結合分子生物學基礎知識和實驗數(shù)據(jù)，詳細闡述了不同小分子抑制劑通過干擾細胞周期和凋亡信號通路發(fā)揮抗癌作用的分子機制。全書分為7 部分，分別從理論基礎、具體案例和應用前景等方面全面闡述了小分子抑制劑在不同類型癌癥中的應用。全書通過系統(tǒng)的理論分析、豐富的實驗數(shù)據(jù)和詳細的圖示，全面展示了小分子抑制劑在癌癥治療中的多種應用和潛力。這些研究不僅為開發(fā)新型抗癌藥物提供了科學依據(jù)，也為臨床癌癥治療開辟了新的路徑。本書可作為科研人員、藥物開發(fā)者和臨床醫(yī)生的參考書。

腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是一個復雜且多因素的過程，涉及細胞周期、細胞凋亡、細胞自噬以及多種信號通路的異常調控。近年來，隨著分子生物學和藥物化學的迅速發(fā)展，靶向腫瘤細胞特定分子靶點的小分子抑制劑逐漸成為抗癌研究的熱點。這些小分子抑制劑通過精準調控腫瘤細胞的關鍵蛋白，阻斷癌細胞的增殖和生存路徑，從而展示出強大的抗腫瘤活性。
本書旨在系統(tǒng)探討幾種具有代表性的小分子抑制劑在不同類型腫瘤中的作用機制與應用。通過深入研究這些抑制劑的分子機制，我們可以更好地探索它們在腫瘤治療中的潛力，并為新型抗癌藥物的開發(fā)提供理論依據(jù)和實驗基礎。希望本書的研究成果，能為腫瘤治療領域帶來新的突破，最終造福廣大患者。
本書包括7部分研究內容：①闡述靶向調控腫瘤細胞周期和細胞凋亡信號通路及其小分子抑制劑的概況。②主要介紹靶向微管蛋白小分子抑制劑DHPITO抑制結直腸癌細胞增殖的分子機制。③探討了靶向抗凋亡蛋白Bc-l2小分子抑制劑化合物6d在調控自噬中的作用及其對結直腸癌細胞增殖的抑制機制。④介紹了新型靶向自噬流小分子抑制劑化合物7h在抑制三陰性乳腺癌細胞增殖中的分子機制。⑤關注小白菊內酯衍生物DMAPT-D6在抑制神經(jīng)膠質瘤細胞增殖中的分子機制。⑥詳細闡述了小分子抑制劑去甲澤拉木醛（demethylzeylasteral，T-96）通過誘導ROS產(chǎn)生和阻礙自噬流激活外部凋亡信號通路而抑制前列腺癌細胞增殖的分子機制。⑦研究了小分子抑制劑化合物275#通過誘導細胞內ROS積累而激活線粒體介導的內部凋亡信號通路和自噬的作用機制。
本書得到了重慶文理學院學術專著出版項目的資助，在此深表感謝。
由于著者學識水平有限，書中難免有不足之處，敬請廣大讀者批評指正。

楊東林
2024年6月

1 緒論001～010
1.1　概述002
1.2　細胞周期阻滯和細胞凋亡激活在腫瘤治療中的作用002
1.2.1　細胞周期阻滯在腫瘤治療中的作用002
1.2.2　細胞凋亡激活在腫瘤治療中的作用003
1.3　靶向細胞周期相關蛋白藥物研究進展004
1.3.1　WEE1 和PKMYT1 抑制劑004
1.3.2　CDK 抑制劑005
1.4　靶向抗凋亡蛋白藥物研究進展005
1.4.1　模擬BH3-only 蛋白的小分子抑制劑006
1.4.2　直接激活Bax/Bak 凋亡執(zhí)行蛋白006
1.4.3　利用反義寡聚核苷酸降低抗凋亡蛋白的表達006
1.4.4　蛋白酶體抑制劑促進抗凋亡蛋白降解或穩(wěn)定促凋亡蛋白007
1.5　靶向細胞周期和細胞凋亡相關蛋白藥物在癌癥治療中的應用現(xiàn)狀007
1.6　自噬在癌癥發(fā)生發(fā)展中的作用008

2 靶向微管蛋白小分子抑制劑DHPITO 抑制結直腸癌增殖的分子機制011～024
2.1　概述012
2.2　小分子抑制劑DHPITO 抑制結直腸癌細胞的體外活性012
2.3　小分子抑制劑DHPITO 抑制結直腸癌細胞的體內活性015
2.4　DHPITO 促進細胞微管蛋白聚合016
2.5　DHPITO 誘導結直腸癌細胞周期阻滯于G2 /M 期019
2.6　DHPITO 誘導結直腸癌細胞周期發(fā)生凋亡021
2.7　DHPITO 以劑量依賴性方式抑制細胞遷移和侵襲 022
2.8　小結024

3 靶向抗凋亡蛋白Bcl- 2小分子抑制劑化合物6d 在調控自噬中的作用及抑制結直腸癌細胞增殖的分子機制025～042
3.1　概述026
3.2　吲哚啉類螺環(huán)小分子抑制劑化合物6d 抑制結直腸癌細胞的體內/外活性027
3.3　化合物6d 通過Bcl- 2誘導線粒體依賴性凋亡信號通路029
3.4　化合物6d 通過破壞Bcl- 2和Beclin1 之間的相互作用激活自噬體形成031
3.5　化合物6d 通過促進組蛋白去乙酰化酶-6（HDAC6）的剪切阻斷自噬流032
3.6　HDAC6 作為半胱天冬酶3 的底物，化合物6d 特異性激活半胱天冬酶3 剪切HDAC6 036
3.7　HDAC6 C 端DMAD-S 基序中的D1088 是半胱天冬酶3 的蛋白水解位點038
3.8　小結040

4 新型靶向自噬流小分子抑制劑化合物7h 抑制三陰性乳腺癌細胞增殖的分子機制043～057
4.1　概述044
4.2　小分子抑制劑化合物7h 的合成044
4.3　化合物7h 抑制三陰性乳腺癌細胞活力和增殖046
4.4　化合物7h 促使三陰性乳腺癌細胞周期阻滯于S 期047
4.5　化合物7h 誘導線粒體介導的內部凋亡信號通路049
4.6　化合物7h 誘導自噬激活，但是抑制自噬體和溶酶體的融合050
4.7　化合物7h 通過抑制自噬流激發(fā)DNA 損傷應激反應，阻礙DNA 修復作用052
4.8　化合物7h 以p62 依賴的方式下調染色質泛素化抑制DNA 損傷修復054
4.9　化合物7h 具有顯著的小鼠體內抑制三陰性乳腺癌細胞增殖能力054
4.10　小結056

5 小白菊內酯衍生物DMAPTD6抑制神經(jīng)膠質瘤細胞增殖的分子機制058～068
5.1　概述059
5.2　小分子抑制劑DMAPT-D6 抑制神經(jīng)膠質瘤細胞增殖的活性059
5.3　DMAPT-D6 促使神經(jīng)膠質瘤細胞周期阻滯于S 期061
5.4　DMAPT-D6 通過誘導產(chǎn)生過量ROS 激發(fā)DNA 損傷062
5.5　DMAPT-D6 誘導死亡受體介導的外部凋亡信號通路064
5.6　ROS 清除劑NAC (N-acetylcysteine) 減弱了DMAPT-D6 的抗癌活力066
5.7　小結067

6 小分子抑制劑去甲澤拉木醛T-96 通過誘導ROS 產(chǎn)生和阻礙自噬流激活外部凋亡信號通路而抑制前列腺癌細胞增殖069～082
6.1　概述070
6.2　小分子抑制劑T-96 具有顯著的抑制前列腺癌細胞增殖作用071
6.3　T-96 通過阻滯前列腺癌細胞于S 期抑制細胞周期進程073
6.4　T-96 誘導半胱天冬酶8 介導的外部凋亡信號通路074
6.5　T-96 通過產(chǎn)生過量ROS 誘導內質網(wǎng)應激075
6.6　T-96 通過阻斷自噬流誘導細胞凋亡077
6.7　T-96 通過誘導內質網(wǎng)應激和細胞凋亡增加前列腺癌細胞對順鉑的敏感性079
6.8　小結080

7 小分子抑制劑化合物275#通過誘導細胞內ROS 積累而激活線粒體介導的內部凋亡信號通路和自噬083～095
7.1　概述084
7.2　小分子抑制劑化合物275# 的合成084
7.3　化合物275# 能夠顯著抑制結直腸癌細胞增殖085
7.4　化合物275# 促進ROS 積累和內質網(wǎng)應激085
7.5　化合物275# 誘導線粒體介導的內部凋亡信號通路088
7.6　化合物275# 誘導的內部凋亡信號通路是通過細胞內產(chǎn)生過量ROS 介導090
7.7　細胞內過量的ROS 誘導自噬激活092
7.8　小結094

參考文獻096～110